Welke mate van inteelt is veilig?

Geschreven door dr. Carol Beuchat, met toestemming vertaald en overgenomen.

“lager is beter”, maar hoe laag, en beter dan wat? Als je het fokkers vraagt, zullen sommigen zeggen dat inteelt minder dan 5% moet zijn, of minder dan 10%. Maar wat is er zo speciaal aan die getallen? Is 5% prima, maar 6% niet? Is 10% oké, maar 12% dood en verderf? Om deze vragen te kunnen beantwoorden, moet je weten wat de inteeltcoëfficiënt (COI) is en wat het je vertelt. (Hier en elders bedoel ik altijd het werkelijke niveau van inteelt, zoals je dat zou krijgen van genomisch DNA of een stamboomdatabase die volledig teruggaat tot de founders). De inteeltcoëfficiënt werd oorspronkelijk bedacht om fokkers van dieren een manier te geven om de mate van inteelt van hun fok in te schatten. Maar wat is inteelt? Dierenfokkers ontdekten lang geleden dat als je herhaaldelijk verwante dieren met elkaar kruiste, de kwaliteit van de nakomelingen begon af te nemen, iets wat ze “levenskrachtverlies” noemden. Ze wisten dat een kruising met een niet-verwant dier de normale levenskracht van de dieren herstelde. Wat ze nodig hadden was een manier om het inteeltniveau van hun dieren te bepalen, zodat ze het “omslagpunt” konden bepalen,in de afweging tussen voordelen en nadelen van inteelt. In populaties van dieren met gecompliceerde stambomen kan het moeilijk zijn om dit te doen. Wat nodig was, was een manier om inteelt kwantitatief af te leiden op basis van de relaties van de dieren in de stamboom.

De inteeltcoëfficiënt werd speciaal voor dit doel bedacht. Als een dier twee kopieën erft van een allel van een gemeenschappelijke voorouder dat langs beide zijden van een stamboom wordt doorgegeven, dan produceert dit homozygositeit op deze locus. Deze specifieke vorm van homozygositeit, waarbij twee kopieën van hetzelfde allel “identiek zijn door afstamming”, is de definitie van inteelt.

De inteeltcoëfficiënt geeft de fractie van loci weer die homozygoot zijn omdat twee kopieën van hetzelfde allel geërfd werden van één voorouder. (Het is ook de kans dat een specifieke locus twee kopieën van hetzelfde allel heeft geërfd van een gemeenschappelijke voorouder).

Per definitie is inteelt de overerving van twee kopieën van hetzelfde allel geërfd van een gemeenschappelijke voorouder, dus dit risico zou nul moeten zijn als er geen gedeelde voorouders zijn in de moeder- en vaderlijn. Als de ouders echter verwant zijn, zullen ze enige genetische gelijkenis vertonen, en hoe nauwer de verwantschap, hoe groter de gelijkenis. Dus van het fokken met onverwante honden, wat een COI van 0% zou opleveren, naar een toenemende mate van verwantschap van de ouders (bijv. verre neven, volle neven, neven, halfbroers en -zussen, etc.), zou je een toenemende mate van inteelt verwachten, d.w.z. het deel homozygoot identieke allelen. Bijvoorbeeld, een kruising van neef en nicht resulteert gemiddeld in een COI van 6,25% in de nakomelingen. Het kruisen van halfbroers en halfzussen resulteert in 12,5% inteelt en het kruisen van volle broers en zussen resulteert in 25% inteelt. Je kunt zelfs nog hogere niveaus van inteelt krijgen als de ouders zelf inteelt vertonen, zoals je kunt zien bij opeenvolgende kruisingen van volle broers en zussen, generatie na generatie.

Dus hier is de brandende vraag: Waarom moeten we ons zorgen maken over inteelt? Wat is precies het probleem dat veroorzaakt wordt door homozygositeit van allelen die identiek zijn door afstamming?Het eerste dat je moet begrijpen is dat de natuur heterozygositeit verkiest boven homozygositeit. Stel je een gen voor met meerdere varianten (allelen), die elk een andere mate van weerstand bieden tegen een bacteriële infectie. Degenen met de allelen die de minste weerstand bieden, kunnen ziek worden en sterven, degenen met de beste weerstand zullen de infectie overleven met weinig negatieve gevolgen, en dieren met een derde allel kunnen ziek worden en overleven, maar met een lagere vruchtbaarheid. De alleldiversiteit in een dierenpopulatie voorkomt dat hele populaties worden weggevaagd. De dieren die overleven hebben meer kans om de allelen te hebben die gedeeltelijke of volledige resistentie verleenden, en de populatie is beter in staat om deze bacteriële infectie in de toekomst te overleven. Maar wat als er veel inteelt in de populatie voorkomt? Veel individuen kunnen hetzelfde allel hebben en voor sommigen kan dat allel zelfs homozygoot zijn. Als het toevallig een allel is dat resistentie geeft, zal het goed gaan met de populatie. Maar anders zal de populatie een klap krijgen, met verminderde voortplanting of zelfs sterfte van dieren met de andere allelen.

Dit is een eenvoudig voorbeeld, maar je kunt je een vergelijkbare situatie voorstellen voor veel genen in het genoom van een dier, wat tot uiting komt in de alleldiversiteit van de populatie. Individuen in gezonde populaties van wilde dieren hebben meestal een inteeltcoëfficiënt in de zeer lage enkele cijfers, zelfs 0%. Deze twee grafieken (hieronder) tonen de individuele chromosomen van een wolf (boven) en een Duitse herdershond (onder) (Wang et al. 2012). De gebieden op elk chromosoom die “gebieden met lage diversiteit” (d.w.z. homozygositeit) zijn, zijn donkerblauw gekleurd. Het is gemakkelijk te zien dat de Duitse herder veel meer donkerblauw heeft, wat wijst op regio's van homozygositeit. Een populatie wolven zoals deze met weinig inteelt heeft meer kans om de allelvariatie te hebben die het mogelijk maakt om zich aan te passen aan variaties in de omgeving dan een populatie ingeteelde Duitse Herders die veel minder allelvariatie heeft. Dit effect is zo sterk dat het de inteeltniveaus van wilde populaties extreem laag houdt zolang de populatie relatief groot is en er enige uitwisseling is van individuen uit andere roedels.

Moeder Natuur geeft de voorkeur aan heterozygositeit, omdat een ingeteeld

individu in een populatie minder succesvol is. Maar hoe kieskeurig is ze?Dit is de vraag die fokkers zich vaak stellen: Welk niveau van inteelt is “veilig”?Om deze vraag te beantwoorden, kunnen we kijken naar gegevens over de effecten van inteelt op “fitness”, d.w.z. eigenschappen die het vermogen van het dier weergeven om te groeien, zich voort te planten en te overleven.

Levensverwachting

Dankzij de neiging van de adel om met hun verwanten te trouwen, hebben we interessante gegevens voor mensen over de effecten van inteelt op verschillende eigenschappen. Een van die dynastieën was de Spaanse Habsburgers, waarvoor we gegevens hebben voor verschillende interessante parameters (Alvarez et al. 2011). Dit zijn gegevens voor de overleving van kinderen tot minstens 10 jaar als functie van de inteeltgraad geschat op basis van stambomen. Kinderen met de langste levensduur hadden inteeltniveaus van minder dan ongeveer 6%. Daarboven daalde de overleving tot 10 jaar sterk, met minder dan 50% die deze leeftijd bereikte.

Er zijn vergelijkbare dramatische effecten van inteelt op de levensduur bij honden. Bij Standaard Poedels leven honden met een inteelt van minder dan 6% langer dan honden met een hogere COI. De prijs die wordt betaald voor een toename in inteelt van 6,25% (neef en nicht) tot 12,5% (halfbroer en halfzus paren) was ongeveer 4 jaar! Op 8-jarige leeftijd is meer dan 80% van de honden met een lage inteelt nog in leven, terwijl slechts 60% van de honden met een inteelt > 6,25% deze leeftijd overleefden. Bij honden met een lage inteelt (< 6%) overleefde 80% ten minste tot 12 jaar oud; slechts 30% van de inteelthonden overleefde die leeftijd.

Er is een vergelijkbaar dramatisch effect van inteelt op de levensduur bij Berner Sennenhonden, waarvan velen niet ouder worden dan 6-9 jaar (Klopfenstein et al 2016). Deze grafiek (Long & Klei, Bernergarde) laat zien dat elke 10% toename in COI de levensduur met 200 dagen vermindert. Dat wil zeggen, de levensduur wordt verminderd met 20,6 dagen voor elke 1% toename in inteelt (Long & Klei, 2009). Voor een hond met een COI van 30% is dat een vermindering van de levensduur van bijna twee jaar.

De effecten van inteelt op de levensduur zijn verzameld (Leroy et al 2014) voor een groep rassen waaronder Berner Sennenhond, Basset Hound, Cairn Terrier, Epagneul Breton, Duitse Herdershond, Leonberger en West Highland White terrier. Deze grafiek toont de levensduur van elk ras op drie niveaus van inteelt, met significante effecten aangegeven met sterretjes.

De gevolgen van inteelt kunnen zich al op zeer jonge leeftijd manifesteren. Deze gegevens voor Beagles laten zien dat er meer dan 20% sterfte is onder puppies op de leeftijd van 10 dagen bij COI's tot 25%. (De gegevens van 0% tot 25% zijn samengevoegd, dus we kunnen niet bepalen hoe de sterfte beïnvloed werd door inteeltniveaus lager dan 25%). Naarmate de inteelt toeneemt boven 25%, neemt de sterfte aanzienlijk toe, tot ongeveer 30% voor honden met een COI tussen 25-50%, en ongeveer 50% voor een inteelt van 50-67%.

Voortplanting

Inteelt vermindert de vruchtbaarheid en de effectieve lengte van de voortplantingsperiode bij mensen (Alvarez et al 2015).

Inteelt heeft ook invloed op verschillende aspecten van de voortplanting bij honden. Dit zijn gegevens voor nestgrootte als functie van inteeltcoëfficiënt voor zes hondenrassen uit de database van de Zweedse Kennel Club. De bovenste grafiek is de nestgrootte in aantal puppies, de grafiek eronder is de afname in nestgrootte vanaf de waarde op het laagste niveau van inteelt (nestgrootte als percentage van maximum), dus alle rassen beginnen bij 100% en dalen vanaf daar.

De hellingen van deze lijnen vertellen ons over de “kosten-baten” verhouding van inteelt. Voor deze rassen zijn de hellingen ongeveer 0,1, wat betekent dat een toename in inteelt van 10% de nestgrootte met ongeveer 1 vermindert.Als de normale nestgrootte ongeveer 6 is, zou een COI van 30% - wat niet ongewoon is bij veel rassen - de nestgrootte met DE HELFT verminderen. Dat is de helft minder nakomelingen om uit te kiezen, en daarbovenop moet je je realiseren dat deze puppies een verminderde fitheid zullen hebben op de manieren die Wright heeft opgemerkt - ze zullen waarschijnlijk kleiner zijn, minder krachtig, meer geboorteafwijkingen en een hogere sterfte hebben, langzamer groeien, een kortere levensduur hebben, en natuurlijk een verhoogde incidentie van genetische afwijkingen veroorzaakt door recessieve mutaties.

Dit zijn gegevens uit dezelfde studie naar levensduur van Leroy et al. die hierboven is genoemd. De gegevens tonen aan dat hogere inteeltniveaus in zowel de moeder als het nest een negatieve invloed hebben op de nestgrootte. (Leroy et al. 2014).

Een recente studie (Chu et al 2019) heeft gebruik gemaakt van de gegevens van de Golden Retriever Lifestudy gesponsord door Morris om aan te tonen dat inteelt de nestgrootte bij Goldens vermindert. Het gemiddelde niveau van inteelt bij 93 honden die in de studie werden gebruikt was gemiddeld 31,6%, en varieerde van 18,7% tot 49,9%. Een snelle blik op de inteeltniveaus in de verschillende hierboven genoemde studies maakt duidelijk dat de inteelt in deze Goldens extreem hoog is, met alle individuen hoger dan de 12,5% COI die het resultaat zou zijn van een kruising van halfbroers en halfzussen. Hoewel ze een negatief effect van inteelt op de nestgrootte vonden, moeten we toch opmerken dat we een aanzienlijke vermindering van de nestgrootte zouden verwachten in het bereik van 0% tot 20%, waarvoor ze geen gegevens hebben.

Ziekten

De nadelige effecten van inteelt kunnen zich uiten in een verhoogde incidentie van of risico op ziekten.Bij mensen verhoogt inteelt de prevalentie van meerdere aandoeningen, waaronder kanker, schizofrenie en epilepsie Alvarez et al 2011). In de onderstaande grafiek geven sterretjes een significant verschil aan met de prevalentie op het laagste niveau van inteelt (0,6%). Merk op dat het hoogste niveau van inteelt in deze gegevens slechts 3,6% is, veel minder dan waar we ons zorgen over zouden maken in een dataset voor rashonden. Het is ook duidelijk dat de relatie tussen prevalentie en inteelt ruwweg lineair lijkt te zijn, waardoor mogelijk voorspellingen kunnen worden gedaan over de incidentie van ziekten bij veel hogere inteeltniveaus.

Je weet dat er een lange lijst is van genetische aandoeningen bij honden die gekoppeld kunnen worden aan recessieve mutaties. Dieren met slechts één kopie van de mutatie worden beschouwd als “dragers” zonder schadelijke effecten. Echter, het kruisen van twee dragers brengt het risico met zich mee dat ongeveer 25% van de nakomelingen twee kopieën van de mutatie erft, wat resulteert in de expressie van de aandoening. We zouden het risico op het produceren van puppy’s die homozygoot zijn voor een bepaalde mutatie kunnen verminderen doorparingen tussen ouderdieren die nauw verwant zijn te vermijden. Het probleem is natuurlijk dat het verlies aan genetische diversiteit en de hoge mate van inteelt hebben geleid tot populaties honden die genetisch extreem op elkaar lijken. Proberen om de incidentie van ziektes te verminderen door selectief fokken in zulke populaties is misschien mogelijk als er slechts rekening gehouden wordt met één of twee mutaties, maar voor rassen met meerdere bekende mutaties die vermeden moeten worden, is het vermijden van bekende risico's misschien onmogelijk. Natuurlijk kennen we niet alle mutaties die zich schuilhouden in de genenpoel van een ras, dus het testen op en vermijden van de gedocumenteerde mutaties betekent niet dat een hond vrij is van schadelijke mutaties - alleen degene waar we vanaf weten. Het doen van DNA-testen om een risico van 25% op een genetische ziekte door een bekende mutatie te voorkomen, om vervolgens een kruising te doen met een risico van 25% op het produceren van homozygositeit voor een andere nog te identificeren mutatie, toont aan dat je het begrip inteelt en de gevolgen ervan niet begrijpt.

Je hebt hier wat actuele gegevens gezien over het effect van inteelt op verschillende eigenschappen bij mensen en honden. Op basis hiervan, welk niveau van inteelt is volgens u “veilig”? De waarheid is dat we “veilig” moeten definiëren. Als we hiermee bedoelen dat er geen schadelijke effecten van welke aard dan ook zijn, dan is het antwoord duidelijk 0% - in het algemeen is GEEN enkel niveau van inteelt zonder negatieve effecten. Bovendien zijn de effecten van inteelt op kwantificeerbare eigenschappen of ziekten over het algemeen lineair; dat wil zeggen, als de inteelt toeneemt, neemt de omvang van de inteeltdepressie (de negatieve effecten) op een eigenschap evenredig toe. Er is geen “drempelwaarde van 5%” waaronder inteelt “veilig” is, noch is er een drempelwaarde van 10% waarboven er verschrikkelijke gevolgen zijn. De effecten van inteelt op individuele dieren met dezelfde COI zullen variëren (omdat geen enkele hond genetisch identiek is en elke hond zijn eigen patroon van homozygositeit heeft), maar over een reeks inteeltniveaus zal het effect lineair zijn.

Wat nog meer?

Ik heb hierboven gegevens aangehaald voor mensen en honden omdat ik voorbeelden van gegevens kon vinden voor beide en de specifieke eigenschappen bekend zijn bij fokkers. Maar denk niet dat de schaarse gegevens die hier worden gepresenteerd slechts een zwakke rechtvaardiging zijn voor het argument dat we ons zorgen moeten maken over de negatieve effecten van inteelt, zelfs op zeer lage niveaus. In feite zijn er bergen gegevens over de gevolgen van inteelt bij vee en andere huisdieren, omdat de winstgevendheid van commerciële fokkerijen afhangt van het hebben van het beste inteeltniveau om de voor- en nadelen in evenwicht te houden. Dit brengt ons terug bij de veehouders die we hierboven noemden. Zij erkenden dat inteelt een aantal voordelen had, zoals meer voorspelbare, consistente eigenschappen bij de nakomelingen. Maar ze realiseerden zich ook dat meer van het goede de dingen niet nog beter maakte. Fokkers hadden een kwantitatieve schatting van inteelt nodig om te weten vanaf welk inteeltniveau de kosten zwaarder begonnen te wegen dan de voordelen. Vandaar de ontwikkeling van de inteeltcoëfficiënt. Ze omarmden expliciet het besef dat er negatieve gevolgen waren aan inteelt, maar dat in sommige gevallen het risico groter kon zijn dan de specifieke negatieve gevolgen. Met een manier om de COI te schatten voor elk dier en elke potentiële kruising, en gegevens over hoe de eigenschappen waarin ze geïnteresseerd waren beïnvloed werden door inteelt, konden ze hun selectie van partners zo afstemmen dat de kans op maximalisatie van de voordelen ten opzichte van de nadelen het grootst was.

Dit is een tabel met gegevens over de effecten van inteelt op verschillende kenmerken voor melkvee, met behulp van inteeltschattingen van zowel stambomen als genomische gegevens (Gutiérrez-Reinoso et al. 2022). De getallen zijn de regressiecoëfficiënten voor de helling van elk effect wanneer dit wordt uitgezet tegen het inteeltniveau. Dit is de “inteeltdepressie” die in de grafiek hierboven (rechts) wordt aangegeven als de helling van de lijn van het kenmerk op de inteeltcoëfficiënt. Met zulke gegevens kan een fokker uitzoeken welk inteeltniveau het meeste voordeel oplevert met een aanvaardbaar nadelig effect. Om dit te kunnen doen, hebben ze zorgvuldig de kenmerkgegevens verzameld van duizenden of zelfs miljoenen dieren over vele generaties om te gebruiken in een analyse als deze. Hondenfokkers zullen dit waarschijnlijk niet doen, maar het punt is dat we heel nonchalant omgaan met inteelt en dat we moeten aannemen dat het feit dat we geen gegevens hebben om aan te tonen dat er schadelijke effecten zijn, niet betekent dat die er niet zijn. Merk ook op dat dit artikel zowel stamboom- als genomische schattingen van inteelt beschouwt en ervoor pleit dat fokkers beide zouden moeten gebruiken om de beste informatie te krijgen om te gebruiken bij het fokken. Merk op dat met gegevens zoals deze, ze de effecten van zeer kleine verschillen in inteeltniveaus op een eigenschap kunnen schatten, zelfs zo weinig als een 1% toename in inteeltcoëfficiënt.

Welke mate van inteelt is “veilig”?

Uit de hier gepresenteerde informatie blijkt duidelijk dat inteelt op elk niveau gevolgen heeft en dat zelfs zeer kleine veranderingen relevant kunnen zijn. In een nest puppy’s zullen geen twee puppy’s genetisch identiek zijn, dus zelfs als ze dezelfde mate van inteelt hebben, zal de homozygositeit zich waarschijnlijk op verschillende loci op de chromosomen bevinden. Je kunt dus een pup hebben met 5% COI die robuust en gezond is, en een andere met ook 5% inteelt die toevallig homozygoot is voor loci die een negatief effect hebben. Daarom is COI geen index van “gezondheid”. Het is een voorspelling of schatting van homozygositeit, en die homozygositeit kan goed of slecht zijn. Maar we weten dat homozygositeit over het algemeen schadelijke effecten heeft en om die reden zoveel mogelijk vermeden moet worden. Het komt erop neer dat GEEN enkel niveau van inteelt “veilig” of zonder gevolgen is.

Als er negatieve effecten zijn van zelfs zeer lage niveaus van inteelt op een breed scala van eigenschappen, zou je de inteeltniveaus van je eigen ras met een nieuw perspectief kunnen beoordelen. Wetende wat we nu weten, zouden deze gegevens voor honden schokkend moeten zijn. Veehouders maken zich zorgen over een toename van inteelt met één cijfer en raken in paniek als de inteelt boven de 6% komt. De gegevens voor honden laten zien dat de meeste rassen een gemiddeld inteeltniveau hebben dat hoger is dan een populatie van halfbroer-kruisingen (de gele lijn), en ongeveer 60% van de rassen is zelfs hoger dan het niveau voor een volledige broer/zus kruising (rode lijn). Op basis van gegevens voor andere dieren zouden we moeten verwachten dat honden lijden aan een verminderde vruchtbaarheid, een kortere levensduur, een hogere puppysterfte, een groter risico op genetische aandoeningen, aandoeningen aan het bloed- en het immuunsysteem en vele andere dingen waar we ons niet eens bewust van zijn.

Zoek de gegevens voor jouw ras op in de grafieken hieronder.

Als uw eerste reactie op de gegevens voor uw ras is, dat het de gegevens van een niet-representatieve populatie moeten zijn, omdat “inteelt in mijn ras nergens zo hoog is”, kan ik u verzekeren dat deze gegevens wel degelijk representatief zijn voor uw ras. Dit zijn gemiddelden van een steekproef van honden, dus sommige individuele honden zullen een lagere inteelt hebben dan gemiddeld, maar tegelijkertijd zullen sommige individuen een hogere inteelt hebben. Het punt is dat de veetelers inteelt lager proberen te houden dan ongeveer 5%, omdat bij hogere niveaus de nadelige gevolgen van inteelt groter zijn dan de voordelen. Deze fokkers tonen aan dat je niveaus van uniformiteit en consistentie in een groep dieren kunt hebben bij zeer lage inteeltniveaus, dus het is gewoon niet zo dat (zoals vaak beweerd wordt door hondenfokkers), hoge inteelt noodzakelijk is om “type fixatie” consistentie te produceren. Dit is onzin. We KUNNEN zowel gezondheid als raskwaliteit hebben, maar niet op het niveau van inteelt dat typisch is voor de meeste raszuivere rassen.

Fokkers die serieus zijn over het behoud van hun rassen zullen de huidige situatie erkennen en stappen ondernemen om een echt slechte situatie te verhelpen. Het is mogelijk om een ras genetisch te “rehabiliteren”, het weer gezond te maken en de eigenschappen te behouden die elk ras uniek maken. Maar dit vereist van fokkers dat ze uit de luchtbel van ideologie en verkeerde informatie stappen die belachelijke en volledig onnodige inteeltniveaus heeft gerechtvaardigd en dat ze de instrumenten en informatie uit de wetenschap gebruiken om terug te keren naar fokstrategieën die het type in stand houden zonder de gezondheid in gevaar te brengen.

Het artikel van Bannasch et al. bevat aanvullende gegevens die ik in deze grafiek (hieronder) heb weergegeven.

REFERENTIES

Alvarez et al, 2009. The role of inbreeding in the extinction of a European royal dynasty. PLoS ONE 4:e5174. doi:10.1371/ journal.pone.0005174.

Alvarez et al, 2011. Inbreeding and genetics. Advances in the study of genetic disorders. 

Alvarez et al 2015. Darwin was right: inbreeding depression on male fertility in the Darwin family. Biol. J. Linnean Soc 114: 474-483.

​Armstrong JB, 2000. Longevity in the Standard Poodle. The Canine Diversity Project.

Bannasch et al, 2021. The effect of inbreeding, body size and morphology on health in dog breeds. Canine Medicine and Genetics 8: 12. doi.org/10.1186/s40575-021-00111-4.

Charlesworth & Willis. 2009. The genetics of inbreeding depression. Nature Reviews: Genetics 10:783-796.   doi:10.1038/nrg2664

Chu et al 2019. Inbreeding depression causes reduced fecundity in Golden Retrievers. Mammalian Genome 30: 166-172. https://doi.org/10.1007/s00335-019-09805-4. 

Klopfenstein et al 2016. Life expectancy and causes of death in Bernese mountain dogs in Switzerland. BMC Veterinary Research 12: 153. DOI 10.1186/s12917-016-0782-9.Leroy et al 2014. Inbreeding impact of litter size and survival in selected canine breeds Vet. J. 203: 74-78.

Long P & B Klei, 2009. Inbreeding and longevity in Bernese Mountain Dogs.

Gutierrez-Reinoso et al 2022. A review of inbreeding depression in dairy cattle: current status, emerging control strategies, and future prospects. J. Dairy Research 89: 3-12. doi.org/10.1017/ S0022029922000188.

Rehfeld 1970. Definition of relationships in a closed Beagle colony. J. Am. Vet. Res. 31:723-732.

Wang et al 2012. The genomics of selection in dogs and the parallel evolution between dogs and humans. Natre Communications 4:1860. DOI: 10.1038/ncomms2814.