Door Carol Beuchat PhD. Met toestemming vertaald en overgenomen.
De inteeltcoëfficiënt (IC, of in het Engels COI), afkomstig van Sewel Wright in de jaren 20 van de vorige eeuw, is bedoeld om fokkers een manier te bieden om de verwantschap van dieren in lijnen met complexe stambomen kwantitatief te beoordelen. Het is eenvoudig om de verwantschap te schatten van een individu aan de hand van een stamboom die bestaat uit een paar generaties, maar hoev erder de stamboom terug gaat, en inteelt en kruisingen tussen lijnen complexer worden, wordt het schatten van de verwantschap van paren individuen een overweldigende taak.
Waarom was het schatten van verwantschap belangrijk? In die tijd, verstonden fokkers de algemene effecten van de verwantschap tussen ouderdieren op de kwaliteit van de nakomelingen. Ze wisten dat een beetje inteelt de uniformiteit, voorspelbaarheid en kwaliteit van vele eigenschappen in het nageslacht deed toenemen. Maar ze begrepen ook dat te veel inteelt negatieve effecten had, een fenomeen genaamd “inteelt depressie”. Wright vatte de duale consequenties van inteelt hier samen (Wright, 1922):
“Ten eerste, (is er) een afname van alle elementen van levenskracht, zoals gewicht, vruchtbaarheid, vitaliteit, enz. en ten tweede, een toename van uniformiteit binnen de ingeteelde stam, waarmee een toename van prepotentie in externe kruisingen gecorreleerd is…De beste verklaring voor de afname van de kracht is afhankelijk van de opvatting dat Mendeliaanse factoren die in enig opzicht ongunstig zijn voor de kracht vaker recessief dan dominant zijn, een situatie die het logische gevolg is van de twee stellingen dat mutaties eerder schade toebrengen aan de complexe aanpassingen binnen een organisme dan dat zij deze verbeteren en dat schadelijke dominante mutaties relatief snel worden verwijderd, waardoor de recessieve mutaties zich ophopen, vooral als zij toevallig samengaan met gunstige dominante factoren. In deze optiek kan gemakkelijk worden aangetoond dat de afname van de groeikracht bij het begin van inteelt in een voorheen willekeurig gefokte populatie recht evenredig moet zijn met de toename van het percentage homozygotie.... De andere effecten van inteelt, fixatie van eigenschappen en verhoogde prepotentie, zijn natuurlijk recht evenredig met het percentage homozygotie. Als we dus het percentage homozygotie kunnen berekenen dat gemiddeld zou voortvloeien uit een bepaald paringssysteem, kunnen we meteen de meest natuurlijke inteeltcoëfficiënt berekenen." Dus Wright zegt dat schadelijke mutaties die dominant zijn, hun effect tonen en uitgeroeid kunnen worden, maar recessieve mutaties die geen effect hebben, tenzij homozygoot, hebben de neiging te accumuleren in het genoom in de loop der tijd, Met het paren van verwante dieren loop je het risico om nakomelingen te fokken die homozygoot zijn voor voorheen onzichtbare recessieve mutaties, met schadelijke consequenties die kunnen variëren van een duidelijk functioneel defect tot subtiele veranderingen in gezondheid, vitaliteit, levensverwachting etc. Daarom wilden fokkers in Wrights tijd in staat zijn om de mate van inteelt te berekenen zodat ze een balans konden maken tussen de voordelen en de risico’s bij hun streven om de beste kwaliteit dieren te fokken.
Wright realiseerde dat omdat zowel positieve als negatieve effecten van allelen op individuele loci, veranderingen in de fractie van loci die homozygoot zijn, een direct en proportioneel effect zouden hebben op zowel de verbeterde als de schadelijke eigenschappen. Dit gaf fokkers de mogelijkheid om het goede punt qua inteeltcoëfficiënt te vinden, waarbij hun dieren de beste waarde zouden hebben vanwege de beste afweging tussen voordeel en nadeel.
Wright's ontwikkeling van de inteeltcoëfficiënt betekende een revolutie in de dierfokkerij omdat het een kwantitatieve schatting van inteelt gaf, gebaseerd op het begrip van de waarschijnlijkheid van overerving van allelen. Zijn formule hiervan is in de afgelopen eeuw aantoonbaar het krachtigste instrument in de gereedschapskist geweest voor fokkers, en het blijft nu net zo belangrijk als toen, omdat het gebaseerd is op het fundamentele proces van onafhankelijke overerving van allelen. In veel populaties van wilde en in gevangenschap levende dieren (en ook planten!) blijft de inteeltcoëfficiënt, en de daarmee samenhangende statistiek, de verwantschapscoëfficiënt, het belangrijkste middel voor genetisch beheer. Hoe komt het dan dat ik fokkers hoor verklaren dat "de inteeltcoëfficiënt slechts een hulpmiddel is" of een "rage", of een ruw, stoffig overblijfsel uit de oude tijd toen fokkers alleen papieren stambomen gebruikten voor het fokken? Er wordt beweerd dat het "onnauwkeurig" is, "vrijwel waardeloos", en niet nuttig nu we genomische inteelt kunnen schatten met behulp van DNA-analyse. Als dit waar was, waarom zouden de meest vooraanstaande wetenschappers van vandaag de dag op het gebied van populatiegenetica en fokbeheer het dan nog steeds gebruiken? Nou, ik denk dat veel fokkers deze dingen zeggen omdat ze het iemand anders hebben horen zeggen. Dit is het "folklore"-model van informatieontwikkeling, waarbij de luidste stemmen "informatie" kunnen produceren die door de massa wordt aanvaard omdat niemand de feiten controleert. Mensen papegaaien deze memes na omdat iedereen het zegt, en ze begrijpen de biologie niet genoeg om vragen te stellen. Het gevolg is dat je op basis van slechte informatie niet de beste fokbeslissingen kunt nemen , en na al het werk en de kosten die met fokken gepaard gaan, wil niemand dat doen! In werkelijkheid zullen we de inteeltcoëfficiënt blijven gebruiken zolang we dieren en planten blijven fokken, en dat zal zijn zolang we deze aarde bewonen. Hier zijn een paar redenen waarom, en dit zijn ook de manieren waarop je het nu zou moeten gebruiken. Ten eerste kan de inteeltcoëfficiënt worden gebruikt om de genetische geschiedenis van een dierenpopulatie te reconstrueren. Dr. Pieter Oliehoek gebruikte het in zijn analyse van de populatiegenetica van de IJslandse Herdershond om het verlies aan genetische diversiteit in de loop der tijd te documenteren, zoals blijkt uit de toename van het gemiddelde inteeltniveau in de populatie.
Oliehoek gebruikte ook een verwant statistisch hulpmiddel, de kinshipcoëfficiënt, om aan te tonen hoe de voortplantingsstrategie in de populatie in de loop der tijd was veranderd. De kinshipcoëfficiënt meet de mate van verwantschap (in termen van genetische gelijkenis) tussen twee individuen. De kinshipcoëfficiënt is ook gelijk aan de inteeltcoëfficiënt van de nakomelingen van een dierenpaar. Met andere woorden, de inteeltcoëfficiënt van een dier is de kinshipcoëfficiënt van zijn ouders. Toen Oliehoek zowel de inteeltcoëfficiënt (zwarte symbolen en lijn in de onderstaande grafiek) als de kinshipscoëfficiënt (rode symbolen en lijn) op dezelfde grafiek uitzette als waarschijnlijkheden (d.w.z. waarden tussen 0 en 1,0), toonde hij aan dat in de vroege geschiedenis van het ras er sprake was van een voorkeur voor vermijding van inteelt, wat blijkt uit het feit dat de gemiddelde inteelt lager was dan de gemiddelde verwantschap in de populatie (de zwarte lijn is lager dan de rode lijn); dat wil zeggen dat fokkers ervoor kozen individuen te paren die minder nauw verwant waren dan gemiddeld in de populatie. Dit was het geval tot het begin van de jaren tachtig, toen deze lijnen omkeerden en de gemiddelde inteelt sneller toenam dan de gemiddelde verwantschap, wat wijst op een voorkeur van de fokkers voor nauwere inteelt, zelfs wanneer er paren beschikbaar waren die minder inteelt zouden opleveren.
Oliehoek gebruikte de kinshipcoëfficiënt ook op een heel slimme manier, om de afname van de omvang van de genenpoel in de loop der tijd zichtbaar te maken. In de onderstaande grafiek gebruikte hij de verwantschap van elk dier in de populatie met elk ander dier in paarsgewijze vergelijkingen om de "gemiddelde verwantschap" (Nmk) te berekenen, een maat voor de omvang van de genenpool. Dit wordt uitgedrukt in termen van hoeveel founders zouden resulteren in een genenpool van dezelfde grootte, het zogenaamde "founder-genoomequivalent". Uit de onderstaande grafiek blijkt dat de populatie rond 1955 begon met het equivalent van ongeveer 20 onverwante founders, maar tegen 1975, slechts 15 jaar later, was de omvang van de genenpool gedaald tot het equivalent van slechts ongeveer drie honden, en in de daaropvolgende decennia bleef hij afnemen. Tegen het einde van de jaren 1990 hadden fokkers de genetische diversiteit van slechts 2 honden om mee te werken. Ook deze informatie is afgeleid van de berekening van de genetische verwantschap tussen de honden in de populatie uit de kinshipcoëfficiënten, die de voorspelde IC schatten die het resultaat zou zijn van een bepaalde paring.
De bruine vierkantjes langs de x-as van bovenstaande grafiek vertegenwoordigen de import van nieuwe honden in de populatie. Fokkers gingen er bij bestudering van de stambomen van uit dat deze honden relatief onverwant waren aan hun fokpopulatie en daarom verloren genetische diversiteit wat zouden herstellen en het niveau van inteelt zouden verminderen. Maar Oliehoek gebruikte opnieuw de verwantschapsgegevens om aan te tonen dat de populatie van het ras clusters van verwante honden had, en dat helaas de geïmporteerde dieren genetisch deel uitmaakten van de belangrijkste cluster en dus niets deden om de genetische diversiteit te verbeteren. De onderstaande grafiek van Oliehoek liet zien waar relatief minder verwante honden te vinden waren in andere clusters, en liet ook zien dat sommige van deze andere clusters gevaarlijk klein in omvang waren en met uitsterven bedreigd werden. Fokkers zouden deze informatie kunnen gebruiken om betere selecties te maken van te importeren honden, en ook om ervoor te zorgen dat lijnen met kleine aantallen honden niet per ongeluk verloren gaan.
We kunnen zien dat de inteeltcoëfficiënt en de daarmee samenhangende statistiek, de kinshipcoëfficiënt, waardevolle instrumenten kunnen zijn om fokkers informatie te verschaffen die kan worden gebruikt voor fokbeslissingen en populatiebeheer. Maar de inteeltcoëfficiënt speelt nog een andere, uiterst nuttige rol, namelijk bij de preventie van genetische afwijkingen en inteeltdepressie.
De inteeltcoëfficiënt kwantificeert de kans dat een dier twee exemplaren van hetzelfde allel erft van een gedeelde voorouder. Dit is ook de fractie van alle loci die naar verwachting homozygoot zijn. Wij kunnen deze informatie gebruiken om het risico op genetische afwijkingen bij nakomelingen te verminderen.
Wij weten dat de meeste genetische aandoeningen bij honden worden veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties, waarbij de schattingen variëren van ongeveer 60% tot 80%. Voor deze gezondheidsproblemen is het risico om een probleem bij een pup te veroorzaken dus gelijk aan de kans dat die pup twee kopieën van dezelfde mutatie erft, en dat is precies wat de inteeltcoëfficiënt ons vertelt.
Dus als de inteeltcoëfficiënt 25% is, het equivalent van een paring tussen nestgenoten, is het risico op een genetische aandoening veroorzaakt door een recessieve mutatie ook 25%. Evenzo, als de IC 40% is, is er 40% kans dat een pup twee kopieën van dezelfde mutatie erft. En zo is bij een IC van 10% het risico op een genetische afwijking door een recessieve mutatie ook 10%. Als recessieve mutaties zo'n groot deel van alle genetische aandoeningen bij honden uitmaken, is het voordeel van het kunnen verminderen of zelfs voorkomen ervan zeer groot.
Merk op dat dit ook betekent dat als de voorspelde inteeltcoëfficiënt veel lager is dan 25%, het doen van DNA-tests weinig voordeel oplevert.
Vergeet niet dat er nog een ander schadelijk effect van inteelt is, naast het veroorzaken van genetische ziekten door recessieve mutaties, en dat is inteeltdepressie, een algemene achteruitgang van de eigenschappen voor "fitness" - dingen als levensduur, vruchtbaarheid en wat fokkers vroeger "levenskracht" of "vitaliteit" noemden. Dit wordt niet veroorzaakt door een mutatie op zich, maar door het verlies van voordelige allelen of combinaties van allelen op bepaalde plaatsen. Er bestaat bijvoorbeeld iets dat "heterozygoot voordeel" heet, waarbij het heterozygote genotype gunstiger is dan een van beide homozygote toestanden (d.w.z. Aa is beter dan AA of aa). Bij inteelt gaan deze gunstige allelencombinaties verloren, en hoewel de effecten subtiel kunnen zijn, kunnen ze de levenskwaliteit van het dier op belangrijke manieren beïnvloeden.
Deze eigenschappen en toepassingen van het inteeltcoëfficiënt zijn de reden waarom het vandaag de dag een essentieel instrument blijft in de kit van de slimme fokker. Zelfs in het licht van nieuwe moleculaire technologieën zal de inteeltcoëfficiënt op lange termijn blijven bestaan, omdat hij informatie kan verschaffen die we op geen enkele andere manier kunnen verkrijgen. Inteelt kan nu worden geschat op basis van DNA-genotyperingsgegevens, waarbij de beperkingen van het gebruik van onvolledige of mogelijk foutieve stamboomgegevens worden vermeden. Maar voor genomische inteelt moet je een DNA monster hebben van de hond in kwestie, wat misschien niet mogelijk is als de hond ver weg woont of niet meer leeft. Maar een goed verzorgde stamboomdatabase zal informatie opleveren voor elke hond in de geschiedenis van het ras, slechts beperkt door de zorg die wordt besteed aan het samenstellen van de stamboomdatabase.
De inteeltcoëfficiënt bestaat al heel lang, en is vandaag de dag niet minder nuttig dan toen hij een eeuw geleden voor het eerst werd beschreven door Wright. Genomica kan ons nu veel informatie verschaffen die een paar jaar geleden nog een droom was, en we kunnen wel stellen dat we midden in een nieuw tijdperk zitten van wat met recht "precisiefokkerij" genoemd kan worden. Maar zolang fokkers stambomen blijven gebruiken bij het maken van hun fokplannen, zullen de inteelt- en kinshipcoëfficiënten gebruikt blijven worden om verwantschap te schatten, inteelt in het nest te voorspellen en de voordelen van prepotentie en consistentie af te wegen tegen het risico van genetische ziekten en inteeltdepressie.
REFERENTIES
Oliehoek, PA, P Bijma, & A van der Meijden. 2009. History and structure of the closed pedigreed population of Icelandic Sheepdogs. (pdf)
Wright S, 1922. Coefficients of inbreeding and relationship. Am Nat 56: 330-338. (pdf)
Comments